Hsp90

Hsp90 ist ein Hitzeschock-Protein durch ein Molekulargewicht von ungefähr 90 kDa vorhanden in eukaryotischen Zellen, in denen eine wesentliche Rolle hinsichtlich der Faltung und Aktivierung eines bestimmten Kundenkreis von Proteinen, zusätzlich zu seiner Wirkung ausüben Schutz und Kontrast denaturierenden Wirkung von Wärme, wenn die Umweltbedingungen dies erforderlich machen.

Übersicht

Das HSP sind die größte Klasse aller zellulären Proteine ​​exprimiert, dessen Funktion es ist, die Integrität der Zelle zu bewahren, wenn es erhöhten Temperaturen ausgesetzt wird. Sie etwa 1-2% der Menge des in eukaryotischen Zellen unter normalen Umgebungsbedingungen vorhandenes Protein, bis zu einem Anteil von 4-6%, wenn die Zellen Hitzeeinwirkung.

Wie all die Hitzeschock-Proteine, führt es die Funktion des Chaperon, die die Faltung von Proteinen, um eine korrekte und funktionale Struktur sicherstellen zu helfen, und ist auch an der Transduktion des zellulären Signalen beteiligt.

Strukturelle Merkmale

Die Struktur der Hsp90 ist ähnlich derjenigen anderer globuläre Proteine, die Strukturelemente gemeinsamen Seite. Es ist ein zytoplasmatisches Protein, das es ein unpolares Bereich aufweist und in einer Vielfalt von polaren Domänen außerhalb, so wie sie in Wasser löslich zu sein. Hsp90 enthält neun alpha-Helices und acht antiparallelen Beta-Faltblätter, die sich auf mehrere übereinander liegende Schichten alpha / beta-Form zu verbinden.

Domains

Hsp90 besitzt vier strukturellen Domänen:

  • einer hochkonservierten N-terminalen Domäne von etwa 25 kDa
  • eine Linker-Region, die die N-terminale Domäne mit der zentralen verbindet
  • eine zentrale Domäne von etwa 40 kDa
  • eine C-terminale Domäne von etwa 12 kDa.

Sie wurden die Kristallstrukturen für die N-terminale Domäne von Hsp90 von Hefe und menschlichen während der Interaktion mit Inhibitoren und Nukleotide erhält man Komplexe der N-terminalen Domäne, und für die zentrale Domäne von Hsp90 der Hefe. Hsp90 bildet Homodimere, in denen die Interaktionsstellen innerhalb der C-Terminal in der offenen Konformation des Dimers lokalisiert. In der geschlossenen Konformation des dimeren auch die N-terminalen Domänen in Kontakt sind.

Molekulare Kunden

Als Chaperon-Protein, Hsp90 unterstützt die Reifung von einer Reihe von Proteinen, darunter:

  • über hundert Transkriptionsfaktoren und Kinase
  • Steroidrezeptoren
  • p53-Mutanten
  • HER2-Proteins, dessen Rolle bei Brustkrebs.

Es ist noch nicht gefunden, eine Verbindung zwischen dem oben erwähnten Protein, das sie gemeinsam zwischen sich nur die Notwendigkeit des Vorhandenseins von Hsp90, was wesentlich ist, um eine ordnungsgemäße Reifung gewährleisten.

Rolle in der Krebs

Da ein großer Teil des Proteins wird durch Hsp90 unterstützt beim Zellwachstum, wodurch es eine ausgezeichnete Ziel für die Krebschemotherapie macht beteiligt. Krebszellen angewiesen zu einem größeren Ausmaß an Hsp90 als gesunde Zellen, damit stärker reagiert, Medikamente, die die Funktionalität zu hemmen, im allgemeinen machen die Therapien, die auf die Neutralisation dieses Proteins relativ wenig toxisch. Zum Beispiel durch die Untersuchung der Kristallstruktur des Komplexes Hsp90-ATP wurde beobachtet, dass die Bindungsstelle des Proteins, gekennzeichnet durch ein Adenin in einer N-terminalen Domäne positioniert ist, auch effektiv die Geldanamycin, eine Substanz, die in der Vergangenheit als Arzneimittel gegen Krebs verwendet bindet aber es vom Markt genommen, weil durch weniger toxische Medikamente ersetzt. Hemmung von Hsp90 ergeben die Proliferation von falsch gefalteten Proteinen innerhalb von Krebszellen, wodurch die Induktion der Ubiquitin-Proteasom-System, um diese Proteine ​​zu eliminieren, wodurch der Tod der Zellen. Hsp90 stabilisiert auch verschiedene Rezeptoren der Wachstumsfaktoren und bestimmte Signalmoleküle einschließlich der Phosphatidylinositol-3-Kinase und Proteinkinase B, wodurch die Hemmung von Hsp90 Apoptose durch Hemmung des Signalwegs PI3K / AKT induzieren . Eine weitere wichtige Aufgabe der Hsp90 bei Krebs ist die Stabilisierung der mutierten Proteine, wie v-Src-Onkogens Fusions Bcr / Abl und mutierte Formen von p53, die während der Zelltransformation erscheinen. Es scheint, dass Hsp90 eingreifen kann, um die richtige Faltung der Proteine, die durch weniger stabile Mutationen in der DNA hergestellt beizubehalten, so dass die Wirkung dieser Mutationen phänotypisch weniger relevant.

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